Туберкулёз мультирезистентный: новые препараты лечения

5 (100%) 19 vote[s]

С открытием стрептомицина стало возможным эффективное лечение туберкулеза. Со временем появились другие препараты, действующие бактерицидно или бактериостатически на возбудитель болезни. Все исследования и комбинирования разных препаратов завершились созданием стандартных схем лечения туберкулёза, применяемых и сегодня. Подробнее — в Украине приказ МОЗ от 04.09.2014  № 620 , в России — Приказ Минздрава № 109 от 21 марта 2003. Но в последнее время всё чаще регистрируется особо опасная форма болезни — туберкулёз мультирезистентный.

Внимание! Данная статья является ознакомительной, но ни в коем случае не является рецептурным справочником. Самолечение туберкулёза — это безответственный поступок в отношении своей жизни и жизни других людей, находящихся в контакте с больным!

Проблема устойчивости бактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам

Основная проблема развития вторичной резистентности возбудителя к лекарствам — это особенности строения микобактерии (наличие у них плазмид). Это есть причиной того, что при недостаточной концентрации препаратов в крови, прерывании лечения, при монотерапии развивается устойчивость. Самым опасным её видом является мультирезистентность, включающая устойчивость к препаратам первого ряда (пиразинамид + рифампицин) + устойчивость к фторхинолонам. Туберкулёз мультирезистентный имеет наибольшую смертность среди пациентов и представляет наибольшую опасность в плане распространения данной популяции микобактерий и угрозы разрастания эпидемии.

Туберкулёз мультирезистентный практически не поддаётся лечению стандартными препаратами, включенными в официальные схемы терапии.

Проблема ещё в том, что туберкулёз лечится долго, минимум 7 месяцев, и в мире сложилась система государственного обеспечения больных противотуберкулёзными препаратами (в перерасчете на одного пациента стоимость курса лечения не каждому больному по карману). Учитывая, что традиционно туберкулез считался болезнью недостаточно благополучного образа жизни (а сегодня это уже далеко не так!), это является единственным способом борьбы с эпидемией. Но негативная сторона вопроса — туберкулез стал многомиллиардным бизнесом. И внести какие-либо изменения в этот огромный денежный маховик практически нереально. Именно поэтому (длительность срока лечения и огромные деньги) фундаментальные исследования в поисках новых препаратов для лечения туберкулёза последние 40 лет не проводились.

Но угроза распространения мультирезистентной формы туберкулёза приобретает мировой масштаб и стала настолько реальной, что оставлять все как есть уже не получается. Причём инициаторами новых исследований в лечении туберкулёза становятся не фармацевтические компании, а некоммерческие организации.

Провести полноценые клинические исследования и добиться официального признания — это огромное достижение некоммерческой ороганизации TB Alliance. Именно она объявила о том, что третий препарат Претоманид прошел испытания и зарегестрирован в США. Компания заявила, что туберкулёз мультирезистентный вылечивается этими препаратами за 26 недель.

Туберкулёз мультирезистентный: новая схема лечения

О регистрации первого своего препарата Бедаквелин компания заявила ещё в 2012 году. Но параллельно с ним TB Alliance проводило клинические испытания ещё одного препарата — Претоманида (и других нитромидазолов).

Претоманид является новым химическим веществом из класса соединений, известных как нитроимидазооксазины. Некоммерческая организация TB Alliance начала доклиническую разработку претоманида ещё в 2002 году, и с тех пор он изучался в 20 клинических испытаниях в одиночку или в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.

Клинические испытания лечения с использованием Претоманида в Украине в Национальном институте фтизиатрии и пульмонологии начались в 2015 г.

В испытаниях отрабатывались две схемы на основе претоманида:

    • Для ШЛУ-ТБ (штаммы туберкулёза с лекарственной устойчивостью) и МЛУ-ТБ (туберкулёз мультирезистентный), или для больных которые не переносят или не реагируют на лечение: все пероральные, от шести до девяти месяцев схемы лечения, состоящие из Бедаквилина, Претоманида и Линезолида (режим «BPaL»)
    • Для DS-TB и MDR-TB (с множественной лекарственной устойчивостью, без резистентности к фторхинолонам и Пиразинамиду): пероральное, четырех- и шестимесячное лечение, состоящее из Бедаквилина, Претоманида, Моксифлоксацина и Пиразинамида (режим «BPaMZ»)

Результаты исследований, опубликованные компанией TB Alliance:

    • Режим BPaL проводился над больными, имеющими непереносимость стандартных препаратов или МЛУ-ТБ в течение шести месяцев, в некоторых случаях пролонгированных до девяти месяцев, с целью полного излечения. Согласно результатам, представленным на Всемирной конференции по здоровью легких в 2018 году, 89% участников исследования имели благоприятный исход: клиническая инфекция была разрешена, а посев мокроты  на туберкулез после шести месяцев лечения и шести месяцев после лечение был отрицательным. 
    • Режим исследования BPaMZ начался в 2018 году, в котором люди с множественной лекарственной устойчивостью перестали выделять бактерии в три раза быстрее, чем пациенты с туберкулезом, чувствительным к лекарственным препаратам первого ряда из стандартного списка лечения (HRZE-  изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол).

Претоманид, Бедаквилин, Линезолид

Претоманид — нитроимидазооксазиновый антимикобактериальный препарат; убивает активно размножающиеся палочки туберкулеза, подавляя биосинтез миколиновой кислоты, блокируя тем самым строительство бактерией клеточной стенки.

В анаэробных условиях против нереплицирующихся бактерий претоманид действует как дыхательный яд после высвобождения оксида азота.

Исследования in vitro с использованием рекомбинантного CYP3A4 показали, что этот фермент ответственен за приблизительно 20% метаболизма Претоманида в организме.

Бедаквилин. Диарилхинолин, ингибирует микобактериальную аденозин-5′-трифосфат (АТФ) синтазу, фермент, необходимый для выработки энергии микобактерией туберкулеза.

Внимание! Повышенный риск смерти (из-за увеличения интервала QT) наблюдался в группе лечения бедаквилином (9/79, 11,4%) по сравнению с группой лечения плацебо (2/81, 2,5%) в 1 клиническом исследовании! С осторожностью назначают при декомпенсированной сердечной недостаточности, брадикардии, желудочковыми аритмиями, в сочетании с другими препаратами, продлевающими интервал QT (фторхинолоны).

Линезолид. Антибиотик класса оксазолидинонов. Связывается с бактериальной 23S рРНК субъединицы 50S, предотвращая трансляцию белка; также вызывает неселективное ингибирование моноаминоксидазы.

Несовместим с канамицином, фенитоином, цефтриаксоном, лактобионатом эритромицина.

Предостережения:

Следует соблюдать осторожность у пациентов с феохромоцитомой, неконтролируемой гипертонией, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, сахарным диабетом или судорожными расстройствами. Не назначают с одновременным применением апраклонидина, бримонидина.

Пероральную суспензию следует использовать с осторожностью при фенилкетонурии (содержит фенилаланин).

Туберкулёз мультирезистентный: рекомендованная схема лечения

На основании результатов испытаний, туберкулёз мультирезистентный может лечиться по такой рекомендованной схеме (26 недель), включающей 3 препарата (Бедаквилин, Претоманид, Линезолид — схема BPaL):

Режим дозирования:

    • Претоманид 200 мг однократно внутрь каждые сутки (всего 26 недель).
    • Бедаквилин 400 мг внутрь однократно каждый день первые 2 недели, затем 200 мг однократно 3 раза в неделю, по крайней мере, 48 часов между приемами в течение 24 недель (всего 26 недель).
    • Линезолид 1200 мг каждый день в течение 26 недель. При необходимости при развитии миелосупрессии, периферической невропатии или невропатии зрительного нерва доза корректируется (вначале 600 мг/день, дальнейшее снижение до 300 мг/день или прерывание дозировки).

Важно! Нельзя прерывать курс или пропускать приём препаратов!

Курс не назначают при таких условиях:

    • Микобактерия чувствительна к лекарствам против туберкулеза из стандартного списка противотуберкулёзных препаратов.
    • Скрытая инфекция, вызванная микобактериями туберкулеза
    • Внелегочная инфекция, вызванная туберкулезом.

Пропущенная доза курса:

  • Пропущенные дозы только одного линезолида из-за побочных реакций не фиксируются.

Прекращение курса:

    • Если прекращен приём либо Бедаквилина, либо Претоманида, весь режим комбинации также следует прекратить.
    • Если Линезолид окончательно отменен в течение первых 4 недель, принимать Бедаквилин и Претоманид также следует прекратить (курс прекращается).
    • Если приём Линезолида прекращен после первых 4 недель, прием Бедаквилина и Претоманида продолжают.

Претоманид назначают только в сочетании с Бедаквилином и Линезолидом. Если эти препараты противопоказаны, Претоманид не используют в схемах лечения с другими препаратами.

Модификации дозировки:

    • Прерывание лечения всего режима:
      1. Высота аминотрансферазы и общий уровень билирубина > 2х.
      2. Высота аминотрансферазы > 8х.
      3. Повышение аминотрансферазы > 5х в течение 2 недель.

Подготовка больного к началу курса лечения с Претоманидом:

    • Оценка состояния печени, обнаружение симптомов и признаков заболеваний (например, вялость, анорексия, тошнота, желтуха, темная моча, болезненность печени, гепатомегалия).
    • Провести лабораторные анализы крови на печёночные пробы (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин).
    • Определить полное количество клеток крови.
    • Получить уровень сыворотку калия, кальция и магния и при необходимости откорректировать.
    • Сделать ЭКГ.

Заключение

Туберкулёз мультирезистентный — не приговор, десятки тысяч больных сегодня получили реальную надежду на успешное разрешение большой беды, которая настигла их в виде туберкулёза. Сегодня эта болезнь вышла из трущоб и экономического неблагополучия. Система контроля в странах бывшего союза ослабла, и никто не застрахован от того, что покашливающий в дорогом ресторане приличного вида человек на самом деле заселяет атмосферу микобактериями туберкулёза. А по данным ВОЗ, к 30 годам 90% населения земли имело контакт с туберкулёзом и являются носителями бактерии, которая при благоприятных условиях (ослабление иммунитета) может выйти из-под контроля.

Стоимость такого лечения, конечно, не всем по карману. И это самое большое огорчение. Например, Линезолид (торговая марка «Лаен») 10 таблеток по 600 мг стоит около 34$, а упаковка Бедаквилина («Сиртуро») на полный курс из 188 таблеток стоит около 1000$, а претоманида в продаже еще нет и в наши аптеки он доберётся не скоро. Покупать Претоманид из США — суммы заоблачные (10 мг 110$)… Да и ждать скорого включения этой схемы в протоколы (с последующим финансированием государством) также не приходится. Пока что такое лечение, скорее, будет рекомендательным, с учётом финансовых возможностей пациента и его семьи.

В апреле 2019 года TB Alliance выдал первую лицензию нидерландской фармацевтической компании Mylan (Nasdaq: MYL) на производство, регистрацию и поставку Претоманида. На сегодняшний день цена препарата пока что не объявлена. Так что это пока ещё ложка меда в большой бочке дёгтя. Но лёд всё-таки тронулся…

Источники: бедаквилин, линезолид, претоманид.

Читайте больше по теме:

Подписаться
Уведомление о
guest
0 комментариев
Inline Feedbacks
View all comments
Просмотры: 625

Популярные записи